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Eliana Colucci¹, Cristian Mattei², Rocco Sclafani³, Salvatore Notaristefano³, Elisabetta Bordoni³, Andrea Santucci³, Alessandro Aimi³, Claudio Cavallini³

1. Department of Cardiology, University of Perugia School of Medicine, Perugia, Italia
2. Unità Operativa di Cardiologia, Azienda Ospedaliero Universitaria “Ospedali Riuniti”, Ancona, Italia
3. Unità Operativa di Cardiologia, Azienda Ospedaliero Universitaria “Santa Maria della Misericordia”, Perugia, Italia

ABSTRACT
La sindrome platipnea-ortodeossia (POS) è una condizione rara associata a uno shunt intracardiaco destro-sinistro, che va sospettata nei casi in cui la presentazione clinica si caratterizzi per la presenza di ipossiemia e desaturazione correlate ai cambiamenti di posizione. Il fattore che predispone più di frequente alla POS è la pervietà del forame ovale, che da solo in genere non è sufficiente a determinare la manifestazione clinica sindromica e necessita di un altro fattore “trigger” a cui si associa nel causare la POS.
La ricercare di uno shunt intracardiaco attraverso una metodica di imaging non invasiva come l’ecocardiografia può permettere di arrivare a una diagnosi precoce di POS e a un trattamento mirato.

CASO CLINICO
Un uomo di 42 anni si è recato presso il Pronto Soccorso dell’Ospedale Santa Maria della Misericordia per dispnea progressivamente ingravescente esordita dopo incidente stradale con trauma toracico da airbag.
A luglio 2020 il paziente, con storia di tossicodipendenza, era stato sottoposto ad un intervento di sostituzione valvolare aortica con protesi Perimount Magna Ease 23 mm per endocardite batterica su valvola aortica da Stafilococco Aureus Meticillino Resistente, complicata da insufficienza aortica severa con instabilità emodinamica ed embolizzazione settica multiorgano. A febbraio 2022, per recidiva di endocardite su protesi valvolare aortica, è stato sottoposto a reintervento cardiochirurgico con impianto di bioprotesi Medtronic Freestyle 23 mm, complicato da blocco atrio-ventricolare completo per cui si è reso necessario l’impianto di pacemaker definitivo.

La valutazione clinica, ecografica e la radiografia del torace in Pronto Soccorso non hanno mostrato segni di congestione polmonare.
L’ecocardiogramma mostrava una disfunzione ventricolare sinistra con frazione d’eiezione pari al 40% per acinesia apicale e insufficienza tricuspidalica (IT) severa.
Per l’ipotesi di contusione cardiaca con lesione dell’arteria discendente anteriore, veniva eseguita una coronarografia che non ha riscontrato reperti patologici. Nonostante un lieve miglioramento della funzione contrattile ventricolare sinistra, il paziente ha continuato ad essere dispnoico in posizione ortostatica (saturazione periferica di ossigeno in ortostatismo 85%) con completo benessere in posizione supina. Nel sospetto di sindrome platipnea-ortodeossia (POS) è stato sottoposto ad ecocardiogramma transesofageo con microbolle¹ che dimostrava pervietà del forame ovale (FOP) con evidenza di shunt destro-sinistro al color-Doppler e passaggio di microbolle di severa entità in condizioni basali.

Contestualmente si è evidenziata la presenza di flail del lembo tricuspidalico posteriore da rottura di corda tendinea, condizionante IT severa con jet di rigurgito diretto verso il setto interatriale e il forame ovale (Figura 1 e 2), e una formazione trombotica a livello dello sbocco della vena cava inferiore.
Alla luce dei dati ecocardiografici e della presentazione clinica, è stata confermata la diagnosi di POS secondaria a IT severa da rottura di corda tendinea e flail del lembo tricuspidalico posteriore verosimilmente causata dall’incidente stradale.
Data l’alta probabilità di un futuro reintervento sulla bioprotesi aortica, l’elevato rischio chirurgico correlato ad un terzo reintervento e l’assenza di sintomi e/o segni di scompenso cardiaco destro, la decisione collegiale in Heart Team è stata di procedere con la chiusura percutanea del FOP e di attuare uno stretto follow-up clinico ed ecocardiografico per l’IT.
In seguito alla chiusura percutanea del FOP con dispositivo Amplatzer Cribriform Multifenestrated Septal Occluder 25, il paziente ha avuto un immediato beneficio sintomatologico e ha mantenuto buoni valori di saturazione periferica di ossigeno sia in clinostatismo, sia in ortostatismo.

DISCUSSIONE
La POS è una condizione rara caratterizzata da ipossiemia e dispnea in ortostatismo ma saturazione periferica normale in posizione supina, più frequentemente dovuta a shunt destro-sinistro favorito dalla presenza di FOP².
Tuttavia, considerando che in circa il 25% della popolazione³ il forame ovale risulta pervio dopo la nascita, va ipotizzata una causa scatenante che accentui lo shunt destro-sinistro e favorisca la comparsa di POS. La particolarità^4-6 del caso clinico risiede nel trigger anatomico che ha determinato lo sviluppo della POS, ovvero la rottura di corda tendinea conseguente a trauma toracico chiuso e la presenza di un severo jet di IT diretto verso un FOP pre-esistente condizionante lo shunt destro-sinistro in ortostatismo.

CONCLUSIONI
La POS è una condizione rara specialmente dopo trauma toracico. In presenza di dispnea e ipossiemia persistente associata a cambiamenti di posizione, ricercare uno shunt intracardiaco attraverso una metodica di imaging non invasiva come l’ecocardiografia¹ può permettere di arrivare a una diagnosi precoce e ad un trattamento mirato, che sia esso chirurgico o percutaneo.

BIBLIOGRAFIA

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Simone Fodra^a-b, Luca Cumitini^a-b, Roberta Rosso^b, Anna Degiovanni^b, Giuseppe Patti^a-b

^a Department of Translational Medicine, University of Eastern Piedmont, Via Solaroli 17, 28100 Novara, Italy; 
^b Department of Thoracic and Cardiovascular Diseases, Maggiore della Carità Hospital, Corso Mazzini 18, 28100 Novara, Italy.

ABSTRACT
La chiusura percutanea di auricola sinistra è un’opzione sicura per la prevenzione del cardioembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale nei quali la terapia anticoagulante non può essere attuata. Tuttavia, la presenza di un dispositivo precedentemente impiantato sul setto interatriale la può rendere una procedura tecnicamente impegnativa in quanto riduce la manovrabilità di accesso dell’operatore ed il rilascio sicuro del dispositivo.
Vi presentiamo un interessante caso di un paziente portatore di un dispositivo occlusore di un difetto interatriale sottoposto con successo alla chiusura percutanea di auricola sinistra attraverso una soluzione di continuità dello stesso.

CASO CLINICO
Si presentava alla nostra attenzione un paziente di 77 anni con fibrillazione atriale (FA) permanente con storia di plurimi episodi di rettorragia ed anemizzazione in corso di terapia anticoagulante orale.

Riferiva inoltre dispnea ingravescente da alcuni mesi. Aveva eseguito 13 anni prima la chiusura percutanea di un difetto interatriale (DIA) tipo ostium secundum presso un altro Centro, il quale non era stato in grado di fornirci alcuna documentazione riguardo il tipo di dispositivo utilizzato. La colonscopia rivelava una voluminosa lesione polipoide di origine neoplastica a livello della giunzione sigma-retto altamente sanguinante. Dopo discussione con i colleghi oncologi, dato l’elevato rischio di sanguinamento della lesione intestinale, si proponeva al paziente la chiusura percutanea dell’auricola sinistra (LAAC). L’ecocardiogramma transesofageo (ETE) mostrava un’auricola sinistra con morfologia “a cactus” libera da formazioni trombotiche.
Il setto interatriale presentava esiti di chiusura di DIA tipo ostium secundum con evidenza di uno shunt residuo a livello centrale, da verosimile perforazione degenerativa (Figura 1). 

Ai fini dell’appropriata pianificazione dell’intervento, e per la sicurezza della puntura transettale, veniva effettuata una tomografia computerizzata (TC) cardiaca con successive ricostruzioni 3D, che mostrava un occlusore nel setto interatriale con membrana in alcol polivinilico che ricopriva un telaio in nitinol su dischi arrotondati, confermando la possibilità di far procedere con sicurezza il device per la LAAC attraverso la perforazione degenerativa a livello centrale (Figura 2). Veniva eseguito inoltre un cateterismo cardiaco destro, che mostrava pressioni polmonari ai limiti superiori, normale portata cardiaca e un Qp/Qs di 1,54 con basse resistenze vascolari polmonari (1,5 unità wood). Dati i risultati del cateterismo cardiaco e la dilatazione delle sezioni destre all’ecocardiogramma, in paziente sintomatico per dispnea da sforzi moderati, veniva posta anche indicazione a chiusura percutanea della soluzione di continuità del device degenerato. 

Veniva quindi posizionato in auricola sinistra un dispositivo Amplatzer^® Amulet 25 mm mediante accesso venoso femorale destro e procedendo a puntura transettale ecoguidata nella soluzione di continuità dell’occlusore del DIA (Figura 3, A-B). Durante la stessa procedura veniva successivamente eseguita anche la chiusura della soluzione di continuo del DIA con protesi Amplatzer^® Septal Occluder 8 mm (Figura 3, C-D). Non essendosi verificate complicanze, due giorni dopo, il paziente veniva dimesso al domicilio in duplice terapia antiaggregante, avendo sospeso quella anticoagulante orale. 
Tre mesi dopo veniva effettuata una rivalutazione completa del paziente, che riferiva riduzione degli episodi di rettorragia con livelli ematici di emoglobina stabili e miglioramento della dispnea. All’ETE il device sul DIA era normoposizionato e con infusione di soluzione fisiologica sonicata non vi era passaggio di microbolle dopo la manovra di Valsalva. Anche il device in auricola sinistra risultava ben posizionato. 

DISCUSSIONE
La terapia anticoagulante orale è una pratica ormai consolidata per la prevenzione di eventi tromboembolici nei pazienti con FA, seppur gravata da un aumentato rischio di complicanze emorragiche. Fino al 90% delle formazioni trombotiche del cuore si formano in auricola sinistra¹ e la LAAC si è dimostrata non inferiore rispetto alla terapia anticoagulante orale nella prevenzione del tromboembolismo da FA nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento², come quelli con patologia neoplastica^3-4. La puntura transettale rappresenta uno step critico di tale procedura e la presenza in tale sede di un dispositivo occlusore nel setto interatriale potrebbe presentare un ostacolo importante per il successo della LAAC, sia per la ridotta area anatomica del setto disponibile per la puntura sia per la sua potenziale limitazione alla manovrabilità del device. Nonostante queste difficoltà tecniche, in letteratura sono disponibili alcuni esempi di esiti favorevoli di LAAC dopo chiusura del setto interatriale⁵. Una simile manovra viene per la prima volta descritta da Zaker-Shahrak et al⁶, durante puntura transettale eseguita per ablazione transcatetere di FA. In tutti questi casi però la zona utilizzata per la puntura transettale era quella adiacente all’occlusore del DIA o del forame ovale pervio. Allo stato attuale delle nostre conoscenze, questo è il primo caso descritto in letteratura in cui la puntura transettale per la LAAC viene effettuata attraverso una soluzione di continuo già presente in un device precedentemente posizionato sul setto interatriale. Nel caso clinico presentato una forte limitazione potenziale alla procedura era rappresentata dalla scarsità della documentazione disponibile sulle caratteristiche del dispositivo occlusore: grazie all’ETE e alla TC è stato possibile tuttavia risalire alle caratteristiche specifiche in modo da pianificare un intervento che riducesse al minimo le possibili complicanze (in particolare la sua dislocazione).

CONCLUSIONE
La LAAC è una valida alternativa nei pazienti con FA che presentano controindicazioni alla terapia anticoagulante. La presenza di un dispositivo precedentemente impiantato sul setto interatriale non preclude a priori la fattibilità ed il successo di tale procedura. L’utilizzo di tecniche di imaging appropriate per la pianificazione dell’intervento, come l’ETE e la TC, può consentire di effettuare la puntura transettale in sicurezza in modo da garantire il successo della LAAC.

BIGLIOGRAFIA

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3. Prandoni P, Falanga A, Piccioli A. Cancer and venous thromboembolism. Lancet Oncol (2005); 6(6): 401-410.
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5. Koermendy D, Nietlispach F, Shakir S et al. Amplatzer left atrial appendage occlusion through a patent foramen ovale. Catheter Cardiovasc Interv (2014); 84:1190-1196.
6. Zaker-Shahrak R, Fuhrer J, Meier B. Transseptal puncture for catheter ablation of atrial fibrillation after device closure of patent foramen ovale. Catheter Cardiovasc Interv (2008); 71:551-552.

Sara Compagnoni^1,2, Enrico Baldi², Simone Savastano²

¹ Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare, Università degli Studi di Pavia
² Unità di Aritmologia ed Elettrofisiologia, Divisione di Cardiologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

ABSTRACT
Il trattamento dello storm aritmico rappresenta una delle maggiori sfide che i cardiologi o gli intensivisti si trovano ad affrontare, specialmente quando il quadro è caratterizzato da aritmie ventricolari ricorrenti e refrattarie al trattamento convenzionale. In questo contesto, il blocco percutaneo del ganglio stellato di sinistra (PLSGB) e la denervazione simpatica cardiaca bilaterale (BCSD) rappresentano degli approcci antiaritmici promettenti. In questo caso clinico presentiamo la prima evidenza dell’efficacia e della sicurezza di un PLSGB con infusione continua di anestetico come bridge alla BCSD.

INTRODUZIONE
Lo storm aritmico viene definito come la presenza di almeno tre episodi di aritmie ventricolari sostenute o trattate in 24 ore: si tratta di una situazione critica, ad elevata mortalità e dal difficile trattamento, in cui il fattore tempo è fondamentale. Perciò, una volta identificate le possibili cause reversibili ed iniziati tutti i trattamenti disponibili, bisogna mettere in atto una strategia rapida e agevole, che, sebbene temporanea, consenta la stabilizzazione del paziente affinché possa essere sottoposto ad un trattamento definitivo (denervazione cardiaca sinistra, ablazione transcatetere).

Il sistema nervoso simpatico gioca un ruolo centrale sia nell’induzione che nel mantenimento delle aritmie ventricolari: il blocco della catena simpatica mediante il PLSGB può interrompere in loco il circolo vizioso alla base dello storm aritmico.
Il PLSGB può essere eseguito con due tecniche: l’approccio anteriore anatomico consiste nell’inserimento di un ago fino al processo trasverso di C6 e l’iniezione di anestetico a livello del tubercolo di Chassaignac a sinistra (Figura 1);

l’approccio laterale eco-guidato consiste nell’inserimento dell’ago attraverso lo scaleno anteriore e l’iniezione di anestetico sopra il muscolo lungo del collo e sotto la carotide sinistra (Figura 2).

CASO CLINICO
Un uomo di 62 anni con un pregresso infarto miocardico anteriore, avvenuto tre mesi prima, e complicatosi con rottura del setto interventricolare riparato chirurgicamente, veniva ricoverato presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia per un arresto cardiaco extra-ospedaliero, il cui ritmo di presentazione era una fibrillazione ventricolare, trattata con uno shock efficace nell’ottenere il ROSC.
Alla coronarografia non venivano riscontrate lesioni coronariche acute, oltre alla nota ostruzione cronica dell’arteria interventricolare anteriore. All’ecocardiogramma, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro era pari al 40% in presenza di un’acinesia dell’apice e del setto interventricolare distale. Gli esami ematochimici non mettevano in evidenza alterazioni degli elettroliti. Veniva disposto il ricovero in Unità di Terapia Intensiva Coronarica, dove, dopo poche ore, si verificava uno storm aritmico, con aritmie ventricolari polimorfe sostenute, provocate da extrasistoli ventricolari polimorfe con intervallo di accoppiamento breve, e necessitanti numerosi shock del defibrillatore. Le aritmie ventricolari risultavano refrattarie all’amiodarone, alla lidocaina e al solfato di magnesio somministrati per via endovenosa. Sebbene il paziente fosse in terapia antiaggregante e anticoagulante, dopo l’ottavo DC-shock veniva eseguito il PLSGB mediante l’approccio anteriore anatomico, iniettando un bolo di 100 mg di lidocaina e 50 mg di bupivacaina. Dopo sette ore senza aritmie, si ripresentavano nuovamente aritmie ventricolari polimorfe sostenute, nonostante la terapia massimale con antiaritmici, esmololo, sedazione ed intubazione. La ripetizione dei PLSGB costituiva l’unico modo per ridurre il burden aritmico, con un netto peggioramento delle aritmie ventricolari al termine dell’emivita dell’anestetico. Pertanto, dopo il quarto PLSGB mediante bolo di anestetico, veniva lasciato in sede un catetere epidurale (Perifix® di Braun Germany) per l’infusione continua di lidocaina al 2% a 7 mL/h e il paziente veniva trasferito in Rianimazione. Dopo sette giorni di stabilità dal punto di vista aritmico, con evidenza esclusivamente di extrasistolia ventricolare isolata, si decideva di rimuovere il catetere epidurale e di interrompere il PLSGB con infusione continua. Tuttavia, dopo poche ore si ripresentava un ulteriore storm aritmico, pertanto veniva eseguito un tentativo urgente di ablazione transcatetere delle extrasistoli ventricolari precoci mediante radiofrequenza, fallito a causa dell’instabilità emodinamica del paziente e dell’origine polimorfica dell’extrasistolia ventricolare. Veniva quindi programmato un intervento di BCSD, tuttavia posticipato a causa di uno shock settico da Klebsiella Aerogenes, responsabile di un ulteriore storm aritmico severo, necessitante circa 20 DC-shock. Come terapia ponte alla BSCD, veniva eseguito un secondo PLSGB continuo, in seguito al quale non si sono più ripresentate aritmie ventricolari sostenute. Dopo la risoluzione della sepsi, veniva eseguita con successo la BCSD per via toracoscopica e successivamente veniva impiantato un ICD sottocutaneo: di particolare interesse era il fatto che, durante il test d’induzione al termine dell’impianto, la fibrillazione ventricolare risultava difficilmente inducibile. Durante un follow-up di oltre quattro anni, non sono state più registrate aritmie né ai controlli ambulatoriali né al monitoraggio remoto del defibrillatore, e la frazione d’eiezione del ventricolo sinistro è tornata ai valori antecedenti il ricovero (FEVS 40%).

DISCUSSIONE
In letteratura, il PLSGB^1,2 e la BCSD³ sono stati descritti come armi efficaci e sicure rispettivamente per il trattamento acuto e la prevenzione delle aritmie ventricolari. Questo rappresenta il primo caso segnalato di PLSGB con infusione continua eseguito come ponte alla BCSD. Mancano studi prospettivi a riguardo, ma è ipotizzabile che l’effetto acuto possa predire il risultato a lungo termine della BCSD. Una strategia alternativa in acuto avrebbe potuto essere l’anestesia epidurale toracica (TEA)⁴ associata ad un blocco adrenergico più esteso, ma gravata da un rischio infettivo ed emorragico non trascurabile, oltre a richiedere una posizione laterale e una competenza anestesiologica. Il PLSGB continuo, invece, ha un minore potenziale infettivo atteso, non richiede la sospensione della terapia antiaggregante e anticoagulante e può essere eseguito anche da un cardiologo al letto del paziente.

BIBLIOGRAFIA

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Navacchi Rebecca, Signoretta Gianluca, Grassi Francesca, Paoli Giorgia, Notarangelo Maria Francesca

¹ Unità operativa di Cardiologia, Dipartimento cardio-toraco-vascolare, Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma, Parma

ABSTRACT
Diversi sono ancora i punti insoluti in ambito di miocardite e variano dall’eziopatogenesi agli strumenti diagnostici fino alle strategie terapeutiche. Le infezioni virali ne sono generalmente la causa principale, ma sono state descritte anche forme su base autoimmune o tossica.
La risonanza magnetica nucleare (RMN) costituisce sicuramente l’esame diagnostico fondamentale, sufficiente di solito ad un corretto inquadramento clinico. In una minoranza di casi però essa non basta e occorre ricorrere a una procedura invasiva come la biopsia endomiocardica per giungere a una diagnosi definitiva e di conseguenza alla migliore terapia possibile.
Presentiamo il caso di un giovane paziente con un quadro di miocardite subacuta condizionante una severa disfunzione ventricolare, presentatasi clinicamente in associazione a trombosi cardiaca e a multiple embolizzazioni polmonari, risultata responsiva esclusivamente a terapia immunosoppressiva.

INTRODUZIONE
La miocardite riconosce diversi possibili meccanismi eziopatogenetici (infettivi, autoimmuni, farmacologici, reazioni da ipersensibilità, disordini sistemici, altre forme rare), ma predominano indubbiamente le infezioni virali, il più delle volte clinicamente misconosciute [1].
Una variante meno comune è la miocardite eosinofila. Questo sottotipo, che rimane ampiamente sottodiagnosticato probabilmente anche in relazione allo scarso impiego della biopsia endomiocardica, si riscontra maggiormente nei pazienti affetti da mielodisplasia, tumori solidi o parassitosi. L’infiltrato eosinofilico può mediare direttamente il danno cellulare, ma si verifica anche un’iperattivazione del sistema immunitario e della cascata della coagulazione, con esponenziale aumento del rischio trombotico. [1].
Nel complesso gli esperti concordano infine nel considerare due possibili scenari clinici d’esordio:

• Miocardite acuta (entro 30 giorni dall’insorgenza): senza dilatazione o disfunzione ventricolare sinistra, ma con un esordio clinico improvviso, talvolta necessitante di supporto emodinamico. E’ caratterizzata istologicamente da abbondante infiltrato infiammatorio.
• Cardiomiopatia infiammatoria cronica (> 30 giorni): contraddistinta da grave disfunzione ventricolare e da una sintomatologia clinica da scompenso cardiaco. Si caratterizza dal punto di vista istologico per la relativa scarsità dell’infiltrato infiammatorio [1].

CASO CLINICO
Presentiamo il caso di un ragazzo di 27 anni originario della Costa d’Avorio, in Italia da circa 4/5 anni, con anamnesi patologica e familiare muta per patologie di rilievo.
Nell’ambito di una visita cardiologica effettuata in previsione di un intervento urologico venivano riscontrate all’elettrocardiogramma (ECG) alterazioni della ripolarizzazione di tipo sovraccarico-ischemico. Il paziente inoltre riferiva dispnea da sforzo da circa un mese con associata tosse secca scarsamente responsiva alla terapia antibiotica impostata in precedenza dal Curante. L’iter diagnostico ambulatoriale proseguiva pertanto con esecuzione di ecocardiogramma che evidenziava un ventricolo sinistro severamente dilatato e globoso, con grave disfunzione sistolica (FEVSn 20%) ed aumentate pressioni polmonari stimate. Gli ECG successivi mostravano un’evoluzione con sviluppo di onde T negative nelle derivazioni precordiali. Il dosaggio delle troponine risultava significativamente aumentato (TnI Hs 8750 ng/dl). Alla luce del quadro di scompenso cardiaco in severa cardiopatia ipocinetica-dilatativa di nuovo riscontro il paziente veniva centralizzato presso il nostro centro per il proseguimento del dépistage diagnostico.
All’ingresso in reparto il paziente si presentava profusamente astenico, con dispnea da minimi sforzi (Classe NYHA III-IV), epigastralgia sfumata pressochè costante, disfagia e tosse secca esacerbata al momento dei pasti. Agli esami di laboratorio all’ingresso si riscontrava: TnI Hs 4800 ng/l, BNP 1188 pg/ml e PCR 4,9 mg/dl.
Una volta ottimizzato il quadro emodinamico si è proceduto a titolare la terapia anti-scompenso.
Nei giorni seguenti sono state effettuate ulteriori indagini, quali:

• Esami ematochimici di secondo livello, con pannelli infettivologici, di autoimmunità e trombofilia, risultati tutti sostanzialmente negativi ma con rialzo marcato delle IgE (2110 IU/mL, 5 volte la norma)
• TC torace e coronaro-TC che escludevano coronaropatie ma rilevavano un quadro di TEP con una piccola consolidazione a livello del parenchima basale-posteriore destro, con cercine a densità ground-glass, compatibile con infarto polmonare. Venivano segnalate inoltre trombosi intracavitarie in auricola destra e a livello apicale del ventricolo sinistro (immagine 1).Si avviava pertanto terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare (EBPM).
• RM cuore, che confermava una severa dilatazione ed ipocinesia biventricolare (FEVSn 21% e FEVDx 31%) evidenziando positività al LGE oltre che alle sequenze T2 pesate con edema a carico della parete antero-laterale, a distribuzione subepicardica, compatibile con miocardite.

Sebbene in tale contesto la biopsia cardiaca sarebbe risultata di estrema utilità, la presenza di multiple formazioni trombotiche ha rappresentato in questa fase una controindicazione assoluta a qualunque procedura invasiva.
Ci siamo pertanto interrogati sulle varie possibili alternative diagnostiche: data la negatività degli esami microbiologici ma alla luce della spiccata tendenza alla trombosi e all’aumentato valore di IgE, pur in presenza di una normale conta eosinofilica, il nostro primo sospetto è stata la miocardite eosinofila.
Dopo una progressiva normalizzazione degli indici di flogosi e in assenza di elementi clinici suggestivi di infezione, si è avviata una terapia corticosteroidea a dosaggio immunosoppressivo, con metilprednisolone come da protocollo: 1gr per 3 giorni, 70 gr per 7 giorni, 50 gr per 6 giorni, 45 gr per 4 giorni e in seguito a scalare 5 gr ogni 4 giorni fino a sospensione [2].
Nel sospetto di esofagite eosinofila che potesse giustificare il quadro di disfagia e contemporaneamente confermare il nostro sospetto di miocardite eosinofila, è stata inoltre eseguita un’EGDS con biopsia, risultata però negativa per la presenza di inclusi eosinofili.
In corso di ricovero si è osservato un episodio di dolore toracico urente con tosse incessante, associato a un aumento degli indici di flogosi (PCR fino a 141 mg/dl) e significativo rialzo troponinico (TnI Hs 17655 ng/dl). Alla TC torace eseguita in urgenza si è evidenziato l’espansione dell’area di consolidamento polmonare e la formazione di una nuova trombosi a livello della parete inferiore ventricolare sinistra, con regressione delle trombosi precedentemente evidenziate.
Si proseguiva pertanto la terapia anticoagulante embricando Coumadin con EBPM. fino a raggiungimento del target INR 2-3.
Una volta ottenuta la regressione completa della trombosi endoventricolare si è potuto eseguire una biopsia endomiocardica, avvenuta a livello del setto interventricolare destro. Sul campione bioptico è stato identificato il Parvovirus B19, con aree di fibrosi perivascolare in assenza di florido infiltrato infiammatorio.
Tale dato purtroppo non è risultato clinicamente diagnostico: la presenza di Parvovirus alla biopsia infatti non è significativa se non è associata alla positività della sierologia e ad un infiltrato infiammatorio alla biopsia, visto che la presenza di tale virus è stata descritta in casi di miocardite in cui però non ha alcun ruolo causale [3].
Non ci è stato possibile escludere che il mancato isolamento nel siero del virus e l’assenza di infiltrazione infiammatoria siano in realtà dei falsi negativi, dovuti alla terapia immunosoppressiva intrapresa: quest’ultima però si era d’altro canto resa necessaria alla luce della scarsa risposta del paziente alla terapia convenzionale.
Durante la successiva degenza, dopo circa tre mesi di terapia antirimodellamento, il paziente ha eseguito una RMN cuore di rivalutazione, con evidenza di mancato recupero della contrattilità sinistra (FEVSn 27%) con un discreto miglioramento della contrattilità destra (FEVDx 45%). All’LGE veniva descritta nuova area di edema con lesione a livello subepicardio/transmurale a carico della parete inferiore medio-basale sinistra. Permaneva invariato il focolaio di edema e LGE della parete antero-laterale (immagine 2).

Si procedeva pertanto a impianto di ICD in prevenzione primaria, anche alla luce delle frequenti TVNS scarsamente responsive al betabloccante evidenziate al monitoraggio telemetrico.
In considerazione della stabilità clinica il paziente veniva trasferito presso altra struttura per un breve ciclo riabilitativo. Si rendeva necessaria però dopo qualche settimana nuova centralizzazione per scarica del device su FV (immagine 3), verosimilmente innescata da una subottimale titolazione della terapia antiaritmica.

Previa stabilizzazione clinica il paziente veniva dimesso con la seguente prescrizione terapeutica: ARNI a basso dosaggio, SGLT2i, MRA, betabloccante a basso dosaggio, AVK e amiodarone.
Attualmente il paziente è in follow up presso il centro di III livello di Bologna per esecuzione di ulteriori accertamenti, inclusi screening trapiantologico e studi genetici per cardiomiopatie (ancora in corso). E’ stata inoltre eseguita una nuova biopsia endomiocardica, risultata anch’essa negativa per miocardite attiva e con lieve/moderata fibrosi interstiziale.

DISCUSSIONE
Una diffusa trombosi può essere riscontrata in corso di miocardite, più tipicamente nel caso della miocardite eosinofila, ma anche in caso di infezione mediata da Parvovirus B19 [4, 5, 6]. Per quanto riguarda la gestione farmacologica della complicanza trombotica, iniziano a comparire studi sul ruolo della terapia anticoagulante nelle miocarditi eosinofile, oltre che proposte di protocolli immunosoppressivi [2, 4, 5]. Per quanto riguarda la diagnostica invece, per questo sottotipo di patologia, in letteratura sono stati riportati casi in cui la miocardite eosinofila può presentarsi senza eosinofilia periferica, mentre il quadro istologico caratteristico è di infiltrato eosinofilo con presenza di cellule giganti multinucleate [7]. Importante resta la diagnosi differenziale con le altre varianti, tra cui quella descritta nel nostro caso; in corso di miocardite da Parvovirus B19 infatti l’infiammazione tende piuttosto a concentrarsi in sede perivascolare [3].
Questo caso clinico ci ha posto davanti a un bivio: da un lato avevamo una condizione clinica precaria, con episodi recidivanti di embolia polmonare e il contemporaneo rischio di embolizzazione sistemica massiva, e la necessità di ricorrere a una terapia immunosoppressiva ad alti dosaggi; dall’altro vi era la consapevolezza che quest’ultima avrebbe però potuto influenzare negativamente ulteriori importanti accertamenti, tra cui la biopsia endomiocardica, che non si sarebbe potuta comunque eseguire senza risoluzione del quadro trombotico.
Alla fine ha prevalso la necessità di curare al meglio nell’immediato il paziente, anche a costo di rinunciare ad arrivare a una diagnosi definitiva.

BIBLIOGRAFIA

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2. Frustaci A, Chimenti C. Immunosuppressive therapy in myocarditis. Circ J. 2015;79(1):4-7. doi: 10.1253/circj.CJ-14-1192. Epub 2014 Dec 2. PMID: 25452202.
3. Gun E, Bugra A. Eosinophilic myocarditis from a forensic histopathological perspective. J Forensic Sci. 2023 Mar;68(2):500-508. doi: 10.1111/1556-4029.15197. Epub 2023 Jan 12. PMID: 36633063.
4. Pagura L, Imazio M, Merlo M, Sinagra G. Dieci quesiti in tema di miocardite eosinofila [Ten questions about eosinophilic myocarditis]. G Ital Cardiol (Rome). 2022 Apr;23(4):259-267. Italian. doi: 10.1714/3766.37535. PMID: 35343477.
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6. Whitehead NJ, Murch S, Leitch JW, Hackworthy RA. Acute myocarditis with thrombus near left ventricular outflow tract. Echocardiography. 2018 Apr;35(4):575-577. doi: 10.1111/echo.13840. Epub 2018 Feb 19. PMID: 29457263.
7. Sugiyama E, Takenaka T, Kato M, Minoshima A, Muto H, Fujita M, Sato M, Inoue H, Nakamura H, Hasebe N. Eosinophilic myocarditis without hypereosinophilia accompanied by giant cell infiltration. J Cardiol Cases. 2015 Aug 4;12(5):169-171. doi: 10.1016/j.jccase.2015.07.004. PMID: 30546587; PMCID: PMC6281835.

Daniela Di Lisi^1,2, Francesca Castro², Domenico Scelfo², Luca Ganci², Vincenzo Sucato^1,2, Egle Corrado^1,2, Giuseppina Novo^1,2, Alfredo Ruggero Galassi^1,2

1 Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Universitario Paolo Giaccone, Palermo
2 Dipartimento ProMISE, Università di Palermo

ABSTRACT
Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) possono provocare effetti tossici cardiovascolari: miocardite, pericardite, vasculite, aterosclerosi accelerata, aritmie, ictus, blocchi atrio-ventricolare. La miocardite rappresenta la complicanza più frequente e temibile e, talora, può associarsi a sintomi neurologici e miosite. La diagnosi e il trattamento delle tossicità da ICI non sempre sono facili. Una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo sono dunque essenziali per prevenire lo sviluppo di complicanze cardiovascolari severe. Descriviamo il caso di una paziente di 76 anni trattata con Pembrolizumab/Nivolumab, complicata dallo sviluppo di miocardite associata a miosite/miastenia.

INTRODUZIONE
La miocardite correlata alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) è un evento avverso immuno-correlato poco comune (incidenza 0.04-1.14%), ma gravato da un alto tasso di mortalità (25-50%). Sia l’incidenza che la mortalità raddoppiano nel caso di terapia di combinazione con ICI (1). Frequentemente, la miocardite si associa a forme di miastenia-gravis e miosite. Lo spettro clinico di presentazione è assai variabile, da forme lievi con sole alterazioni ECG e laboratoristiche, a forme severe con scompenso cardiaco e danno d’organo, fino a forme fulminanti, con un quadro di instabilità emodinamica e/o aritmie fatali (1).
Descriviamo dunque il caso di una forma severa di miocardite ICI-correlata associata a miastenia gravis/miosite, paradigma di quanto la diagnosi e il trattamento di queste forme rappresenti una sfida per il cardiologo clinico.

CASO CLINICO
Una donna di 76 anni affetta da melanoma ulcerato al I dito del piede sinistro metastatico è stata ricoverata presso la nostra U.O di Cardiologia, a seguito dell’insorgenza di severa astenia, dispnea, edemi declivi e periorbitario con ptosi palpebrale bilaterale venti giorni dopo la somministrazione del primo ciclo di Pembrolizumab-Nivolumab. All’ECG si documentava fibrillazione atriale, emiblocco posteriore sinistro e blocco di branca destra (Figura 1). Agli esami ematochimici: aumento significativo degli indici di citolisi epatica, LDH, CPK, Troponina T ad alta sensibilità, mioglobina ed NT-proBNP. All’ecocardiogramma color-Doppler: ventricolo sinistro di dimensioni endocavitarie ai limiti superiori di norma, ipocinesia della parete inferiore basale e media; funzione sistolica ventricolare sinistra lievemente ridotta (FE biplana 44%); riduzione degli indici di deformazione miocardica del ventricolo sinistro (GLS -17,2% con picco sistolico di strain maggiormente ridotto a livello dei segmenti inferiori) (Figura 2). Al monitoraggio ECG-grafico si osservavano episodi di tachicardia ventricolare non sostenuta. La paziente lamentava inoltre diffuse algie muscolari per cui veniva eseguito dosaggio degli anticorpi anti-AchR e anti-Musk, risultati negativi. Nel sospetto clinico-strumentale di miocardite e miosite periferica da ICI, la paziente veniva trattata con metilprednisolone ad alte dosi (1000 mg/die) con scarso beneficio. Infatti, durante la degenza si assisteva a progressivo deterioramento delle condizioni cliniche (ipotensione, oligo-anuria, insufficienza respiratoria) con conseguente necessità di supporto inotropo e ,ventilazione non invasiva. Il quadro di instabilità emodinamica non consentiva, pertanto, il ricorso a test diagnostici di conferma, quali la risonanza magnetica cardiaca, e rendeva necessario il trasferimento in terapia intensiva, dove veniva eseguita terapia immunosoppressiva di II linea in associazione a plasmaferesi. Tuttavia, la paziente andava incontro ad exitus.

DISCUSSIONE
La miocardite ICI-correlata insorge frequentemente nelle prime 12 settimane dalla somministrazione del farmaco. Il sospetto iniziale è basato sulla valutazione dei sintomi (dispnea, astenia, dolore toracico), sull’incremento dei valori di troponina e sulla comparsa di alterazioni ECG (per es. sotto-slivellamento del segmento ST, inversione diffusa delle onde T, frequenti extrasistoli e aritmie ventricolari, disturbi di conduzione di nuova insorgenza, etc.), ecocardiografiche (riduzione della frazione d’eiezione e anomalie della cinesi segmentaria) e presenza alla risonanza magnetica cuore dei criteri di Lake Louise modificati. (1) (2) (3) Spesso tale forma di miocardite si associa a concomitante presenza di miosite/miastenia gravis, con sieronegatività anticorpale (4). In letteratura casi similari di sovrapposizione della miocardite da ICI con miosite/miastenia sono stati documentati. Il trattamento della tossicità neurologica non sempre è facile. Il nostro caso sottolinea l’importanza di una valutazione globale (cardiologica e neurologica) e di una diagnosi e trattamento tempestivi. L’ecocardiogramma e la risonanza magnetica cardiaca rappresentano il gold standard nella diagnosi non invasiva di miocardite. Il global longitudinal strain (GLS) del ventricolo sinistro può fornire importanti dati prognostici nei pazienti con miocardite (5). Il trattamento si basa sull’uso tempestivo di immunosoppressori. Le recenti linee guida europee (6) raccomandano di iniziare quanto prima il trattamento con alte dosi di metilpredinisolone per almeno 3-5 giorni e di valutare la risposta clinica. In caso di mancato miglioramento (miocardite refrattaria) viene suggerito di intraprendere un trattamento con immunosoppressori di II linea (micofenolato mofetitile, abatacept, alemtuzumab, etc.) o con altre metodiche quali la plasmaferesi. Il nostro caso evidenzia quanto sia necessario durante terapia con ICI il monitoraggio ECG e dei livelli di troponina per poter diagnosticare precocemente l’eventuale insorgenza di effetti tossici cardiovascolari, in quanto anche una singola dose di tali farmaci può avere conseguenze severe.
In conclusione, sebbene la terapia con ICI stia rivoluzionando la storia naturale di molti tumori, la coesistenza di effetti benefici e cardiotossici anche fulminanti, pone ogni cardiologo nelle condizioni di dover risolvere “il mistero diagnostico” legato a tali farmaci, soprattutto nei casi di overlap miocardite/miosite periferica e/o altri sintomi neurologici.

BIBLIOGRAFIA

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6. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361.