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Parma 2024

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Una grave miosite che mima la sindrome di Guillain-Barré: un caso di interazione tra statina e acido bempedoico

Pietro Tito Ugolotti1, MD; Davide Donelli1, MD; Gianluca Signoretta1, MD; Nicola De Santis1, MD; Giampaolo Niccoli1, MD

1. Cardiology Division, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Viale Antonio Gramsci, 14, 43126 Parma (PR), Italy

Abstract

I pazienti anziani si caratterizzano per un esponenziale incremento della fragilità, legata sia all’aumentato rischio cardiovascolare sia a specifiche comorbidità che si amplificano a vicenda, spesso limitando le scelte terapeutiche e con la necessità di una poli-farmacoterapia, in prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria, di cui spesso sfugge il quadro di insieme.  In questo caso clinico presentiamo una paziente con nota cardiopatia ischemica cronica postinfartuale, severa disfunzione ventricolare sinistra nonostante terapia medica ottimizzata, con insufficienza renale cronica in stadio IV, deceduta a seguito di una grave rabdomiolisi imputabile a una possibile interazione sfavorevole tra acido bempedoico e atorvastatina.

Caso clinico

La protagonista del nostro caso clinico è una donna di 83 anni affetta da ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, diabete mellito tipo 2 e insufficienza renale cronica (IRC) multifattoriale (eGFR 29 ml/min: stadio IV). Si segnala inoltre una cardiopatia ischemica cronica post-infartuale: nel 2017 aveva avuto una sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA-NSTEMI) con occlusione totale cronica dell’arteria interventricolare anteriore (IVA, trattata con posizionamento di quattro stent medicati), con grave riduzione della frazione di eiezione (FE 27%). Nel 2018 era stato impiantato un dispositivo di resincronizzazione cardiaca con defibrillatore impiantabile (CRT-D) in prevenzione primaria. Nel 2021 si era verificata una recidiva di infarto miocardico con riscontro di occlusione totale intrastent, gestita conservativamente. La paziente era stata dimessa in cardioaspirina+ ticagrelor, insieme ad atorvastatina 80 mg ed ezetimibe. A causa del quadro di malattia renale cronica, non vi era stata alcuna possibilità di titolare la terapia specifica per l’insufficienza cardiaca (ACE inibitore/sartano/entresto, antagonista del recettore dei mineralcorticoidi , SGLT2-inibitore) maggiore di ramipril 1,25 mg/die. 

Ai controlli si docuementava miglioramento della FE (40% circa). 

Nel 2022 erano stati rilevati livelli persistentemente elevati dei marker epatici con riscontro di moderata steatofibrosi epatica, attribuita all’uso di atorvastatina 80 mg, successivamente regredita con riduzione del dosaggio a 20 mg.

L’anno successivo la paziente presentò una recidiva di infarto imputata alla nota occlusione cronica dell’IVA, con indicazione a sola terapia medica, e con una residua FE del 28%. La terapia ipolipemizzante era stata implementata con atorvastatina 80 mg ed ezetimibe.

Nei mesi successivi, considerata l’ipercolesterolemia residua (LDL-c pari a 101 mg/dl) è stato iniziato acido bempedoico 80 mg. La restante terapia includeva: cardioaspirina, clopidogrel, furosemide 25 mg, metoprololo 100 mg ½ cp due volte al giorno, omega-3, terapia insulinica. Dopo pochi giorni, la paziente ha sviluppato un’infezione urinaria da Klebsiella Pneumoniae per cui veniva avviata ciprofloxacina. Nei giorni successivi il quadro clinico è peggiorato, con comparsa di gravi dolori agli arti inferiori, danno renale acuto e incremento dell’uricemia. La successiva comparsa di tosse e il progressivo peggioramento dell’ipostenia agli arti inferiori hanno portato la paziente ad effettuare un accesso in Pronto Soccorso (PS).  Qui la paziente si presentava in compenso emodinamico, con marcata leucocitosi neutrofila, significativo aumento della PCR ma procalcitonina negativa, funzionalità renale stabile (creatininemia 1,9 mg/dl), significativo rialzo delle transaminasi (ALT 771 U/L); BNP e hs-TnI solo lievemente elevati.

Nel sospetto di uro-sepsi si procedeva al ricovero in Geriatria, con miglioramento degli indici di flogosi all’introduzione del Meropenem. La paziente aveva però sviluppato disartria, immobilità palatale e disfagia, con significativo deficit nella flessione della testa, ipostenia prossimale degli arti superiori con caduta immediata durante Mingazzini. Tali elementi e il contestuale riscontro di un livello di CPK pari a 15.450 U/L, hanno portato il neurologo a sospettare una sindrome di Guillain-Barré (variante AMAN) con possibile quadro di miosite. E’ stata quindi avviata terapia immunoglobulinica ed è stata eseguita un’elettromiografia che ha rilevato segni di sofferenza miogenica e necrosi muscolare come da miosite.

Gli ulteriori esami di laboratorio hanno evidenziato: urea 257 mg/dl, creatinina 3 mg/dl, AST 1.199 U/L, ALT 746 U/L, LDH 962 U/L, CPK 16.858 U/L. Il ricovero in terapia intensiva e la dialisi sono stati ritenuti controindicati dagli specialisti interpellati.

Tre giorni dopo la sua presentazione in PS, la paziente ha sviluppato un’insufficienza respiratoria acuta con successivo arresto cardiaco che ha causato la morte della paziente.

Discussione

Secondo le ultime linee guida ESC1, i pazienti con rischio cardiovascolare molto elevato dovrebbero mantenere i livelli di LDL-c al di sotto di 40 mg/dl. Nonostante la paziente del caso assumesse la dose massima tollerata di statina e di ezetimibe, tale target non era stato raggiunto. Nonostante la storia di steatofibrosi attribuibile alle statine, dopo la seconda SCA la paziente era stata dimessa con atorvastatina 80 mg in prevenzione secondaria. Secondo l’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), gli inibitori del PCSK9 non sono raccomandati oltre gli 80 anni2, così dopo la terza sindrome coronarica acuta, l’acido bempedoico è stato introdotto come ultima risorsa per abbassare i livelli di LDL-c.

Nel nostro caso clinico, la grave miosite potrebbe essere attribuita ad un meccanismo multifattoriale che coinvolge la tossicità muscolare diretta da statine e acido bempedoico, la ridotta clearance del farmaco dovuta all’ insufficienza renale e una possibile suscettibilità idiopatica.

Le statine possono causare una miopatia, che può andare da una lieve mialgia fino alla rabdomiolisi, mentre sono diversi i passaggi molecolari coinvolti. 3

L’acido bempedoico inibisce la sintesi del colesterolo agendo sull’ATP citrato liasi, a monte della HMG-coA reduttasi 4. Tale molecola viene attivata nel fegato e si ritiene abbia un minor rischio di danni muscolari perché non attivo nel muscolo scheletrico. Tuttavia, se usato in combinazione con le statine, il rischio di lesioni muscolari potrebbe aumentare per effetti additivi ancora parzialmente ignoti. 

L’inclusione dell’acido bempedoico nelle Linee Guida Europee permette il suo utilizzo nei pazienti con effetti avversi muscolo-scheletrici delle statine, che colpiscono tra il 7 e il 29% dei pazienti, la cui non titolazione determina una riduzione insufficiente delle LDL 5-6-7. Nello studio di approvazione per l’acido bempedoico, solo il 22,9% dei pazienti ha ricevuto il farmaco associato a statina. Ci sono stati solo due casi di rabdomiolisi, senza differenze significative rispetto al placebo8. La co-somministrazione di a. bempedoico con simvastatina o pravastatina aumenta significativamente la loro AUC e la Cmax, mentre le interazioni con atorvastatina, rosuvastatina ed ezetimibe non sono risultati significative9.

L’European Medicines Agency (EMA) e AIFA sconsigliano fortemente la co-somministrazione dell’acido bempedoico con dosi elevate di simvastatina, ma il nostro caso suggerisce che anche la combinazione con atorvastatina dovrebbe essere valutata con cautela. Pur essendo corretto raggiungere i target raccomandati, il principio del “primum non nocere” non dovrebbe mai esser dimenticato: ciò implica evitare di prescrivere combinazioni farmacologiche superficialmente, specie negli anziani. Occorre monitorare sintomi e indici di miocitonecrosi dopo l’inizio del trattamento con statine e bempedoico, oltre a condurre ulteriori ricerche per comprendere eventuali interazioni avverse.

Bibliografia

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Non ora, non qui: un caso di dolore toracico da sforzo in giovane atleta

Enrico Incaminato1,2, Stefano Elia1,2, Davide Avenoso1,2, Federica De Vecchi2, Domenico D’Amario1,2, Giuseppe Patti1,2

1Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università del Piemonte Orientale, Via Solaroli 17, 28100 Novara, Italy;

2Divisione di Cardiologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Maggiore della Carità, Via Mazzini 18, 28100 Novara, Italy.

Abstract

Le anomalie coronariche (CAA) costituiscono un gruppo eterogeneo di varianti anatomiche caratterizzate da anormale origine, decorso o terminazione delle principali arterie coronarie epicardiche. La presentazione clinica è spesso sovrapponibile ad altre condizioni cliniche di interesse cardiologico. Pertanto la gestione diagnostico-terapeutica può risultare complessa, soprattutto nei giovani sportivi, nei quali arriva a rappresentare la seconda causa più comune di morte cardiaca improvvisa (SCD).  Vi presentiamo un caso di un giovane paziente che durante una partita di calcio ha lamentato un improvviso dolore toracico ed è giunto alla nostra osservazione in acuto.

Presentazione del caso

Il caso che presentiamo è quello di un giovane paziente di 15 anni che durante una partita di calcio lamentava un improvviso dolore toracico, oppressivo, a seguito del quale veniva trasportato in pronto soccorso (PS). Il dolore variava con gli atti respiratori e si riduceva con l’assunzione della posizione supina e con l’inclinazione anteriore del tronco. L’anamnesi patologica remota e prossima del paziente risultava muta. Il paziente riferiva tuttavia di aver eseguito un test ergometrico (TE) 7 mesi prima, per il rilascio del certificato di idoneità, che non mostrava alterazioni della ripolarizzazione durante lo sforzo o in fase di recupero. I test di laboratorio all’ingresso, rilevavano un andamento di tipo “rise and fall” della troponina (1° rilevazione 252 ng/ml, 2° punto 198 ng/ml, 3° punto 112ng/mL; range di normalità (rn) <57 ng/ml) e della CK-MB (1° punto 7 ng/ml, 2° punto 4.8 ng/ml, valore normale (rn) <5 ng/ml), in assenza di elevazione degli indici di flogosi: VES 8 mm/h (rn 2-15mm/h), PCR 0.15 mg/dl (rn: <1.00). L’elettrocardiogramma (ECG) documentava un sopraslivellamento del tratto ST di circa 1mm in sede infero-laterale interpretato con pattern da ripolarizzazione precoce (ERP). L’ecocardiogramma transtoracico mostrava una normale funzione biventricolare in assenza di anomalie della cinetica regionale e di vizi valvolari di rilievo emodinamico.  Era presente, tuttavia, una minima effusione pericardica dello spessore massimo di 2mm, localizzata a livello della parete laterale e apice del ventricolo sinistro, in assenza di segni Doppler di ostacolato riempimento.

Pertanto, alla luce di tali rilevazioni cliniche, della stabilità del quadro emodinamico e imputando il rialzo degli indici di miocardionecrosi all’importante sforzo fisico appena terminato, il paziente veniva dimesso con diagnosi di sospetta miopericardite e posto in terapia con ibuprofene 400mg per tre volte al giorno e indicazione a visita cardiologica di controllo. Dopo due giorni, il paziente accedeva nuovamente in visita urgente per persistenza del dolore da sforzo associato a dispnea. L’ECG mostrava il noto pattern di ERP, associato a fasi di ritmo giunzionale (FC 55-60 bpm). Sebbene la valutazione ecocardiografica fosse sovrapponibile alla precedente, veniva quindi aumentato il dosaggio dell’ibuprofene a 600mg, in associazione a colchicina 0,5mg/die e programmata l’esecuzione di ECG Holter 24h per valutare la turba del ritmo riscontrata. Quest’ultimo dimostrava numerose fasi di dissociazione isoritmica atrioventricolare (AV) e blocco AV di II grado tipo I, con ritmo giunzionale a 50 bpm con QRS stretto (Figura 1A, 1B).

Tali reperti furono imputati in sede di rivalutazione primariamente all’ipertono vagale secondario al condizionamento atletico del paziente. Alla visita di controllo 2 mesi dopo l’evento acuto, il paziente riferiva completa scomparsa del dolore, con riscontro agli esami ematochimici di sierologia compatibile con pregressa infezione da EBV. Nuovamente avvalorata l’ipotesi di episodio miopericarditico, si riduceva terapia antiinfiammatoria e si programmava esecuzione elettiva con risonanza magnetica cardiaca (CMR). La CMR mostrava ventricolo sinistro di normali dimensioni e spessori con conservata cinetica globale e regionale. Le sequenze DIR e TIR in pesature DP e T2 non mostravano alterazioni patologiche. Normali valori del tempo T1 e T2 nelle sezioni indagate. Le sequenze tardive post contrasto non mostravano chiare alterazioni di “enhancement”. Normali valori di ECV venivano riportate nelle sezioni indagate. Veniva documentato un normale rapporto Qp/Qs in assenza di valvulopatie di rilievo. Nelle sequenze di perfusione a riposo appariva non chiaramente distinguibile l’origine dell’arteria coronaria destra (Figura 2A), mentre nelle fasi di perfusione da stress con dobutamina e atropina, si dimostrava un’ipoperfusione prevalentemente sub-endocardica a livello infero-settale medio-basale e inferiore basale.  Sulla base di tali riscontri, al paziente veniva interdetta l’esecuzione di ogni attività fisica e posta indicazione ad una tomografia computerizzata coronarica (CCTA). Quest’ultima, confermava la diagnosi di origine anomala dell’arteria coronaria destra (AAORCA) dal seno di Valsalva sinistro, in prossimità della giunzione seno-tubulare (Figura 2B), con ostio tipo “slit-like“, tragitto intramurale e decorso inter-arterioso maligno (tra aorta e arteria polmonare), in circolazione a dominanza destra. Il paziente veniva quindi ricoverato per eseguire coronarografia associata ad imaging intra-coronarico e valutazione della riserva coronarica a riposo e sotto stress farmacologico. L’angiografia coronarica confermava la presenza di una coronaria destra anomala ad origine dal seno coronarico sinistro, con decorso inter-arterioso e anatomia dell’ostio assottigliato “a becco di flauto” (Figura 3A). Per studiare accuratamente la morfologia del vaso, si eseguiva una ecografia intravascolare (IVUS) che mostrava un’area luminare minima (MLA) al tratto medio di 14,3 mm2 ed una riduzione del calibro al tratto ostiale con riduzione del calibro pari al 72% (MLA 5.4 mm2) corrispondente al tratto intramurale (Figura 3B). Veniva eseguita una valutazione funzionale con guida di pressione a riposo e dopo stimolo farmacologico con infusione endovenosa di dobutamina (5γ/Kg/min) (Figura 3C).

Al basale (FC 90 b.p.m), il rapporto Pd/Pa era di 0.95 (rn ≥ 0.92), mentre dopo 5 minuti dall’infusione di dobutamina (FC 130 b.p.m) era di 0.83. Similarmente, l’FFR di base era di 0.76 (rn >0.8), mentre dopo infusione di dobutamina era di 0.74 e coerentemente si associava ad una riduzione della riserva coronarica a riposo e sotto stimolo (CRF 1,2 e 1,9 rispettivamente – rn>2) in assenza di aumentati indici di resistenza microvascolare (IMR 9 e 7 rispettivamente – rn >25 mmHg·s).

Sulla base di queste valutazioni multidimensionali che risultavano coerenti e dimostravano un impatto emodinamico della anomalia coronarica, il paziente veniva riferito ad un centro cardiochirurgico specializzato per correzione del difetto mediante “unroofing” e confezionamento di un neo-ostio della coronaria destra dal seno di Valsalva destro. L’operazione si svolgeva senza complicanze e il monitoraggio ECG prolungato nel post-operatorio non rivelava alcune aritmie maggiori. Al follow-up, veniva eseguito il test cardiopolmonare, che dimostrava una normale capacità funzionale durante l’esercizio massimale. La CMR di follow-up a 6 mesi mostrava l’assenza di alterazioni della cinesi segmentaria e la scomparsa dei difetti di perfusione da stress (Figura 2D). A circa un anno di distanza dalla diagnosi e con tali evidenze a disposizione, il paziente si è quindi sottoposto a nuova rivalutazione medico-sportiva, che ha consentito la ripresa della attività fisica.

Discussione

Le CAA sono delle anomalie congenite che coinvolgono l’origine, il decorso e la terminazione delle arterie coronarie1. Nel tempo sono state proposte diverse classificazioni anatomiche, con l’obiettivo di elencare tutti i sottotipi di decorsi anomali delle coronarie epicardiche.2 La più nota è quella proveniente dal Texas Children’s Hospital, che descrive e classifica sistematicamente il vaso affetto, utilizzando la CCTA con angioscopia virtuale. L’anomalia più comune è l’origine anomala da un seno di Valsalva non corretto, più frequentemente l’origine della coronaria destra dal seno di Valsalva sinistro (presente in circa lo 0.25% della popolazione)3, come nel caso presentato. Il decorso inter-arterioso (tra l’aorta e l’arteria polmonare) che ne deriva, viene definito “variante maligna”, perché l’effetto di compressione “scissor-like” che compare durante lo sforzo, predispone il paziente allo sviluppo di ischemia miocardica acuta e/o cronica e di SCD, soprattutto negli atleti4. L’ostio “slit-like/a fessura“, un angolo di attacco aorta-coronaria molto acuto, un’origine dislocata superiormente ai seni di Valsalva e un decorso intramurale, costituiscono altri fattori prognosticamente negativi. Inoltre, lo stress meccanico sisto-diastolico è un fattore determinante per lo sviluppo di disfunzione endoteliale e quindi di vasospasmo5. L’ecocardiografia con eventuale campionamento del flusso coronarico rappresenta la metodica di prima linea per la identificazione delle CAA, in particolare nei pazienti pediatrici, in virtù anche delle loro finestre acustiche spesso ottimali. La CCTA è tuttavia da considerare come il gold standard nella pratica clinica attuale per la sua elevata accuratezza diagnostica. La CMR sta emergendo come una metodica utile in quanto capace di integrare sequenze di perfusione, della analisi tissutale e valutazione anche di fibrosi e volume della matrice extracellulare6 a riposo e sotto stress farmacologico. Ad oggi, pertanto, la valutazione non può che essere eseguita con più metodologie di imaging e con un approccio multidimensionale e multidisciplinare per garantire al malato il miglior percorso diagnostico e terapeutico.

La sola presenza di CCA, infatti, non giustifica però la riparazione chirurgica in tutti i pazienti. Le linee guida ESC 2020 per la gestione delle cardiopatie congenite nell’adulto4 propongono l’intervento chirurgico quando l’anomalia della coronaria presenti un’anatomia ad alto rischio e si associ ad angina tipica ed evidenza di ischemia miocardica indotta da stress. A tal proposito, è importante ricordare che studi recenti7,8 disincentivano la ricerca di ischemia miocardica inducibile affidandosi al solo TE nelle CAA, soprattutto nelle AAORCA. Infatti, la sensibilità del test ergometrico in questi pazienti è molto bassa con una percentuale di positività di appena l’1.2%. Le medesime raccomandazioni si ritrovano nei “Protocolli cardiologici per il giudizio di idoneità allo sport agonistico (COCIS) 2023”, che aggiungono inoltre l’assoluto divieto allo svolgimento di attività sportiva nei casi di CAA con caratteristiche ad alto rischio come quello preso in esame, sia che sia coinvolta la coronaria di destra che quella di sinistra. È fondamentale, dunque, avviare un percorso diagnostico completo nei pazienti portatori di queste anomalie, possibilmente presso Centri con elevata competenza specifica. A causa della bassa prevalenza nella popolazione generale, sono necessari ulteriori sforzi per comprendere meglio la fisiopatologia di queste entità. Nel caso clinico presentato, emerge l’importanza di un puntuale work-up diagnostico, che selezioni correttamente e nei tempi giusti i pazienti da portare all’intervento chirurgico, al fine di impattare radicalmente sulla prognosi, soprattutto nei casi asintomatici o con presentazione insidiosa.

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FIGURE

Figura 1:

L’ECG secondo Holter ha mostrato la presenza di dissociazione isoritmica e ritmo giunzionale (A), in linea con l’elevato tono parasimpatico derivante dalla preparazione atletica del giovane paziente. Inoltre, si evidenziavano fasi di blocco atrio-ventricolare di 2°grado di tipo I (B).

Figura 2

A: Alla prima CMR non era chiaramente visibile l’origine della coronaria destra.

B: Alla CCTA si evidenziava l’origine della coronaria destra dal seno coronarico sinistro, con decorso inter-arterioso maligno.

C,D: “Bullseye plot” del mapping di perfusione alla RMC da stress pre (C) e post (D) “unroofing” chirurgico della coronaria destra.

Figura 3:

A: L’angiografia coronarica mostrava origine della coronaria destra dal seno di Valsalva sinistro con un ostio a “a becco di flauto“.

B: L’ecografia intravascolare (IVUS) della coronaria destra ha rivelato un’area minima luminare nel tratto medio di 14.3 mm2 ed una stenosi emodinamicamente significativa (72%) a livello del tratto prossimale intramurale con MLA di 5,4 mm2.

C: Valutazioni funzionali con guida di pressione sulla coronaria destra, misurate prima (sinistra) e dopo (destra) la somministrazione di dobutamina.

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Miocardite da pembrolizumab complicata da blocchi atrioventricolari e vasospasmo coronarico

I.Pagliassotto1;2; M.Brero1;2; G.Giannino1;2; M.Bellettini1; F.Angelini1; S.Frea1; Prof. G.M. De  Ferrari1;2

Division of Cardiology, AOU Città della Salute e della Scienza, Turin; Department of Medical  Sciences, University of Turin

Abstract 

La miocardite da immunocheckpoint-inibitori (ICI) è un evento raro connesso alla terapia, con  incidenza descritta fino al 2%. Presentiamo il caso di un uomo in terapia con pembrolizumab, che ha  sviluppato miocardite da ICI esordita con shock cardiogeno e complicata da eventi aritmici e  vasospasmo coronarico. In queste forme severe la mortalità si attesta intorno al 40% e la diagnosi  precoce e il trattamento mirato sono cruciali per migliorare l’outcome.

Background

Da circa vent’anni gli ICI si sono affacciati nel panorama delle terapie oncologiche mirate; tra essi  trovano spazio gli inibitori di PD1, proteina della morte cellulare programmata, espressa sulla  superficie del linfocita T, che agiscono favorendo la risposta infiammatoria contro la cellula  neoplastica1. Tale terapia talora comporta effetti avversi cardiovascolari potenzialmente fatali. 

Case presentation

Un uomo di 68 anni, senza precedenti cardiologici, in terapia con pembrolizumab per un carcinoma  uroteliale recentemente recidivato, accedeva in DEA per insorgenza da alcuni giorni di dispnea e  ortopnea. All’arrivo si presentava con quadro di shock cardiogeno SCAI C (lattati 4.2 mmol/L), con  danno d’organo epatico e renale (AST/ALT 624/858 UI/L, creatinina 1.72 mg/dl), segni di flogosi acuta (PCR 102 mg/dl), aumento del NTproBNP (5760 ng/dl) e lieve movimento troponinico (TnI 49 – 55 ng/dl). L’ECG non mostrava anomalie significative, mentre all’ecoscopia si dimostrava una  severa disfunzione ventricolare sinistra (LVEF 10%) in presenza di ipocinesia diffusa. Ricoverato in  UTIC, avviava Dobutamina 5 mcg/kg/min, nitroprussiato e furosemide in infusione continua con  buona risposta clinico-laboratoristica. Alla luce del quadro di presentazione in paziente con plurimi  fattori di rischio cardiovascolare ed elevata probabilità pre-test di malattia coronarica, a  miglioramento del compenso veniva eseguita la coronarografia, che mostrava lesioni  angiograficamente subcritiche (70%) della coronaria destra, non sottoposte ad angioplastica. Il contestuale cateterismo cardiaco destro in terapia (dobutamina e nitroprussiato) mostrava normale regime pressorio polmonare (PAP 25/10/15 mmHg, PCWP 10 mmHg) e portata cardiaca severamente  ridotta (CI 1.7 L/min/m2), e veniva infine eseguita biopsia endomiocardica che mostrava infiltrato  infiammatorio ricco di linfociti T compatibile con miocardite acuta. Come da protocollo interno,  eseguiti screening infettivo e autoimmune risultati negativi. In considerazione dell’elevata probabilità  di diagnosi di miocardite da ICI, veniva avviata terapia steroidea con Metilprednisolone 1g/die,  sostituito in quarta giornata con Prednisone 1 mg/kg/die, con rapido miglioramento clinico. Alla RMN cuore eseguita in IV giornata, evidenza di valori di T1 nativo elevati, in assenza di diffuso LGE,  per cui si confermava il sospetto diagnostico di miocardite. In V giornata di ricovero, III giornata post  terapia steroidea ad alto dosaggio, in assenza di segni di peggioramento del compenso o disionie, il  paziente andava incontro ad arresto cardiocircolatorio in blocco atrioventricolare avanzato con  necessità di manovre rianimatorie e ROSC a 1 minuto. Eseguita coronarografia in emergenza che  escludeva instabilità di placca sulla coronaria destra, e veniva posizionato un pacemaker temporaneo,  rimosso quattro giorni dopo per assenza di recidive bradiaritmiche. Contestualmente si ripeteva bolo  di Metilprednisolone 500 mg ev ed avviava Micofenolato Mofetile. In VII giornata, per comparsa di  angor e sopraST inferiore, veniva ripetuta coronarografia: alla valutazione IVUS coronaria destra  prossimale con MLA critica, per cui eseguita angioplastica con stenting. Nei giorni successivi si  susseguivano diversi episodi analoghi caratterizzati da angor con sopraST transitorio, a regressione  spontanea nell’arco di minuti, associati ad importante reazione vagale, di non univoca interpretazione  (trigger vs reazione vagale per riflesso di Bezold-Jarish). La breve durata e risoluzione spontanea  degli eventi, anche documentati all’ECG-Holter-12D (Figura), permetteva di ipotizzare, vista l’assente documentazione angiografica, un vasospasmo coronarico. Inoltre, la prevalenza notturna e post prandiale non preceduta da malessere, indirizzava verso un trigger vagale. Nonostante la FE ridotta  si rendeva necessario l’avvio di Verapamil endovena per inefficacia della sola nitroglicerina nel  controllo degli eventi, e si avviava Tiotropio bromuro inalatorio off-label per ridurre il trigger vagale,  con immediato beneficio e senza ulteriori episodi vasospastici. Nel successivo decorso il paziente si  è mantenuto stabile, con recupero parziale della funzione sistolica (LVEF 47%) e switch a terapia  orale, mantenendo terapia eziologica immunosoppressiva in dimissione. 

Discussione e conclusioni

Tra gli effetti avversi cardiovascolari degli ICI la miocardite rappresenta un evento raro: l’incidenza  è intorno al 2%, e aumenta al 17% nei pazienti in terapia combinata2. L’esatta patogenesi non è chiara, ma sembrerebbe correlata all’espressione cardiomiocitaria di PDL1, con conseguente reazione  autoinfiammatoria3,4. La mortalità è, nelle forme severe, del 40%, pertanto una disamina completa cardiologica è fondamentale per la diagnosi precoce. La RMN cuore permette una precisa  caratterizzazione tissutale con elevata accuratezza diagnostica delle sequenze T1-pesate3, ma il gold standard è rappresentato dalle biopsie endomiocardiche, con ricco infiltrato di linfociti T. La terapia  della miocardite da ICI prevede, dopo l’interruzione dell’agente responsabile, steroide ad alta dose  seguito, se inefficace, da immunosoppressori di seconda linea6. In casi di miocardite fulminante è  stata proposta anche la possibilità di terapia con plasmaferesi. Le complicanze aritmiche sono rare,  ma con significativa correlazione tra l’assunzione di pembrolizumab e la comparsa di blocchi  atrioventricolari4. Pochi sono i casi di vasospasmo descritti in questa popolazione di pazienti5,6, per  verosimile trigger autoinfiammatorio sull’endotelio coronarico, ma ulteriori studi sono necessari per  comprenderne meglio la patogenesi e la gestione terapeutica in acuto e durante il follow-up.

References

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2 Moslehi, Javid et al. “Immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis: manifestations and  mechanisms.” The Journal of clinical investigation vol. 131,5 (2021): e145186. doi:10.1172/JCI145186

3 Thavendiranathan, Paaladinesh et al. “Myocardial T1 and T2 Mapping by Magnetic Resonance in  Patients With Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis.” Journal of the American College of  Cardiology vol. 77,12 (2021): 1503-1516. doi:10.1016/j.jacc.2021.01.050

4 Liu, Yunwei et al. “Arrhythmic events associated with immune checkpoint inhibitors therapy: A real-world  study based on the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database.” Cancer  medicine vol. 12,6 (2023): 6637-6648. doi:10.1002/cam4.5438

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6 Guo, Kai et al. “PD-1 Inhibitor-Induced Thyrotoxicosis Associated with Coronary Artery Spasm and Ventricular  Tachycardia.” Cardiovascular toxicology vol. 22,10-11 (2022): 892-897. doi:10.1007/s12012-022-09756-4

FIGURE

Figura 1: biopsie endomiocardiche con infiltrati T-cellulari in ematossilina-eosina e all’analisi  immunoistochimica

Figura 2: Tracciati ECG: A) tracciato ECG all’ingresso; B) tracciato ECG post-ROSC; C) sopraST  inferiore con aspetto shark-fin in corso di vasospasmo; D) tracciato ECG al termine dell’episodio di  vasospasmo

Figura 3: Timeline degli eventi: 1) esordio della miocardite ICI-relata con shock  cardiogeno SCAI C, 2) arresto cardiaco su BAV avanzato, 3) episodi d vasospasmo subentranti, 4)  dimissione. 

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Elettrostimolazione e stimolazione biologica nel CCM: una prospettiva integrata

Maria Grazia Barbato (1), Cristina Sasso (1), Antonio Guerriero (1), Francesco Merola (1), Cristina Esposito (2), Roberto Annunziata (2), Carmine Vecchione (1), Gennaro Galasso (1).

  1. Azienda Ospedaliera Universitaria San Giovanni di Dio e Ruggi D’Aragona, Scuola Medica Salernitana, Università di Salerno, sezione di Cardiologia.
  2. Azienda Ospedaliera Universitaria San Giovanni di Dio e Ruggi D’Aragona, sezione di Cardiologia.

ABSTRACT: La terapia di modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) è destinata al trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca moderato-severa, che presentano sintomi nonostante una terapia medica ottimizzata, al fine di migliorare la qualità della vita e aumentare la tolleranza all’esercizio fisico. Presentiamo il caso di un paziente di 49 anni con riacutizzazione di insufficienza cardiaca cronica a bassa frazione d’eiezione (FE 28%), QRS stretto (90 ms), sottoposto ad impianto di CCM. Dopo l’impianto si è evidenziato un miglioramento della frazione d’eiezione, della qualità di vita e della tolleranza all’esercizio fisico.

CASO CLINICO: Paziente di 49 anni giungeva presso il nostro Pronto Soccorso per insorgenza di dispnea ingravescente e comparsa di edemi declivi. In anamnesi: cardiomiopatia dilatativa (CMPD) con severo scadimento frazione di ejezione (HFrEF, FE 28%) e storia di frequenti riacutizzazioni di insufficienza cardiaca, già portatore di ICD endocavitario bicamerale, ipertensione arteriosa stadio III ESC/ESH, dislipidemia, obesità di grado severo, in terapia medica ottimizzata (OMT) e candidato a trapianto cardiaco. All’elettrocardiogramma ritmo da fibrillazione atriale con frequenza media di 123 bpm ed intervalli QRS e QTc nei limiti. Agli esami ematochimici: quadro compatibile con insufficienza cardiaca acuta ed iniziale insufficienza multiorgano (creatininemia 1.82 mg/dl; bilirubina totale 1.96 mg/dl; AST 390 U/I; ALT 283 U/I; BNP 1754 pg/ml; TnIhs 139 ng/l; INR 2.08). Si ricoverava presso il reparto di Cardiologia per il proseguimento dell’iter diagnostico-terapeutico. Dapprima praticava terapia diuretica infusionale e cardioversione elettrica efficace previo ecocolorDoppler cardiaco transesofageo. 

Successivamente il paziente veniva sottoposto ad un ciclo di Levosimendan, con raggiungimento dello stato di euvolemia, di un’adeguata perfusione d’organo e miglioramento del quadro clinico-laboratoristico. 

Dopo svezzamento dalla terapia endovenosa, eseguiva test cardio-polmonare con evidenza di riduzione della capacità funzionale e della risposta cronotropa, pattern ventilatorio di tipo restrittivo e moderata alterazione degli scambi alveolo-capillari. Vista la limitata possibilità di ricevere un cuore compatibile in breve tempo e considerato l’elevato rischio di infezioni, di malfunzionamento di device e di trombosi di pompa a cui un LVAD può andare incontro in un paziente obeso, si consideravano altre strategie terapeutiche. L’unica opzione terapeutica disponibile, per il nostro paziente, come Bridge to Transplant, era l’impianto di un Optimizer Smart® per la terapia di modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) (1). Prima dell’impianto, il paziente veniva sottoposto ai questionari di qualità della vita KCCQ e MLHFQ con punteggi rispettivamente di 39,1 e 49 e al Six Minute Walking Test (SMWT) con metri percorsi pari a 430 m. 

Si procedeva, pertanto, ad impianto di CCM con monitoraggio ecocardiografico per la valutazione dell’eventuale insufficienza tricuspidalica correlata a dispositivo endocavitario. L’impianto del dispositivo veniva eseguito con accesso vascolare da vena succlavia destra. Venivano posizionati due elettrocateteri sul setto interventricolare ad una distanza di 2 cm tra di loro e ad 1 cm dall’elettrocatetere ventricolare dell’ICD. Per la valutazione di adeguata stimolazione e posizionamento degli elettrocateteri venivano misurati i seguenti parametri:

  • Elettrocatetere RV (setto medio): impedenza di stimolazione 576 Ohm, Onda R 7 mV;
  • Elettrocatetere RV (setto basso): impedenza di stimolazione 627 Ohm, Onda R 24 mV.

La procedura decorreva in assenza di complicanze intra- e periprocedurali con buona tolleranza da parte del paziente. Al controllo radiografico post-impianto si confermava l’assenza di complicanze pleuro-parenchimali acute ed elettrocateteri normoposizionati. (Fig. 1

Figura 1 – RX torace post-impianto CCM

Al controllo a 3 mesi dall’impianto, in assenza di nuove riacutizzazioni necessitanti ospedalizzazione, veniva effettuata una rivalutazione ambulatoriale clinica ed ecocardiografica. Pertanto, si ripetevano i questionari di QoL KCCQ e MLHFQ con punteggi rispettivamente di 46,2 e 43 e il SMWT con metri percorsi pari a 512 m, segno di miglioramento della performance globale di vita. All’ecocardiogramma lieve miglioramento della disfunzione biventricolare (FE 28% vs FE 31%; TAPSE 15 mm vs 18 mm; RVs’ 8 cm/sec vs 10 cm/sec) e del GLS (-8,5 vs -10). Alla valutazione dei flussi transvalvolari miglioramento dell’insufficienza tricuspidale e contestuale diminuzione della PAPs (60 mmHg vs 44 mmHg). (Fig.2)

Figura 2 – Valutazione della funzione contrattile longitudinale del ventricolo destro e della insufficienza tricuspidale pre- e post-impianto CCM

DISCUSSIONELa gestione dell’insufficienza cardiaca in stadio avanzato è una sfida, soprattutto nei pazienti già in OMT. L’introduzione della CCM è relativamente recente nel mondo della cardiostimolazione (2). Il dispositivo prevede l’erogazione di impulsi elettrici bifasici ad alto voltaggio durante il periodo refrattario assoluto ventricolare tramite due elettrocateteri posizionati sul setto interventricolare (Fig. 3). 

Figura 3 – ECG post-impianto CCM

Piuttosto che determinare una contrazione miocardica, questi impulsi di stimolazione influenzano la biologia dei miocardiociti disfunzionanti, aumentando la forza contrattile senza aumentare il consumo di ossigeno, con effetto inotropo positivo (3). In aggiunta, questi impulsi di stimolazione hanno dimostrato di normalizzare la fosforilazione delle proteine regolatrici in vitro, entro pochi secondi dal trattamento, riducendo l’espressione di geni fetali iperespressi nel miocardio disfunzionante e migliorando la gestione del calcio del reticolo sarco-endoplasmatico e pertanto la funzione contrattile (4). L’impianto di dispositivo CCM è indicato nei pazienti con HFrEF, nei quali migliora la qualità di vita e la capacità funzionale, riduce le ospedalizzazioni e induce rimodellamento inverso ventricolare sinistro. (5) Per lo studio della performance ventricolare si esegue una valutazione ecocardiografica mediante calcolo della frazione d’eiezione, Global Longitudinal Strain, TAPSE e RVs’. Al fine di calcolare la qualità di vita e la tolleranza all’esercizio fisico, sono utilizzati i questionari di KCCQ e MLHFQ e il SMWT.

CONCLUSIONI

Questo caso clinico mostra come il ricorso alla CCM possa determinare, già nel breve termine, un miglioramento della funzione contrattile biventricolare, della qualità di vita e della tolleranza all’esercizio. Si dimostra come l’impianto della CCM costituisca una importante strategia Bridge to Transplant nei pazienti con disfunzione ventricolare, non candidabili a impianto di CRT-D.

BIBLIOGRAFIA

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Campus Bio-Medico di Roma 2024

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SIMPATECTOMIA TORACICA: UN APPROCCIO ALTERNATIVO ALLA TACHICARDIA VENTRICOLARE

F. Crisci, MD¹; M. Ciancio, MD¹;  E. Italiano, MD¹;  M. Celeski, MD¹;  Prof. G. P. Ussia, MD¹

¹Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico, Roma

ABSTRACT

Le aritmie ventricolari sono disordini comunemente trattate mediante terapia farmacologica ed ablazione transcatetere; nonostante i progressi delle tecniche di ablazione, rimane un gruppo di pazienti che non risponde alle terapie convenzionali.

Il nostro caso clinico vuole riproporre un’alternativa terapeutica alle tachicardie ventricolari, in particolare per le forme in cui l’attivazione simpatica svolge un ruolo chiave come le TV polimorfe su base catecolaminergica, sindrome del QT lungo, negli storm di tachicardia ventricolare/fibrillazione ventricolare refrattari e cardiopatie strutturali. Questa opzione terapeutica permette, in casi selezionati, la riduzione delle recidive e delle scariche del defibrillatore, migliorando l’outcome in termini di morbidità e qualità della vita.

INTRODUZIONE

Le aritmie ventricolari sono disordini comunemente gestite mediante terapia farmacologica e ablazione transcatetere. Nonostante i progressi delle tecniche di ablazione, rimane un gruppo di pazienti non responsivi alle terapie convenzionali.

CASO CLINICO

Uomo di 81 anni, iperteso, diabetico, dislipidemico, con abitudine tabagica. In anamnesi: cardiopatia ischemica con pregresso NSTEMI trattato con rivascolarizzazione percutanea della coronaria destra, fibrillazione atriale (FA) persistente, episodio documentato di tachicardia ventricolare con torsione di punta circa 15 anni addietro.

Accedeva in Pronto Soccorso del nostro Policlinico per malessere generale, dispnea, sudorazione ed ipotensione. Al suo arrivo, riscontro elettrocardiografico di multipli episodi di tachicardia ventricolare sostenuta (TVS) monomorfa a partenza postero-basale trattata con DC shock efficaci (8 scariche in totale). Si impostava infusionale di amiodarone (300 mg in bolo seguiti da 900 mg in mantenimento) e di solfato di magnesio (2 gr).

All’ecocardiogramma transtoracico riscontro di dilatazione ventricolare sinistra con assottigliamento ed acinesia della parete infero-posteriore (FE 35%).

Gli esami ematochimici mostravano rialzo progressivo di troponina (54-118-570 pg/dl).

Fig.1: ECG: aritmia da tachicardia ventricolare monomorfa.

Alla luce della presentazione clinica, veniva eseguito studio coronarografico che evidenziava subocclusione della coronaria destra intrastent e occlusione totale di un ramo marginale ottuso dell’arteria circonflessa. Si procedeva pertanto a contestuale rivascolarizzazione percutanea mediante dilatazione con pallone medicato della coronaria destra e posizionamento di uno stent medicato sul ramo marginale ottuso.

Figura 2: Coronarografia e angioplastica percutanea

Successivamente, dopo rimodulazione della terapia antiaritmica (amiodarone e metoprololo), si procedeva ad impianto di defibrillatore (ICD) bicamerale rate-responsive in prevenzione secondaria. Si verificavano, tuttavia, parossismi autolimitanti di FA ad elevata risposta ventricolare ed ulteriori episodi di TVS monomorfa interrotti da anti-tachycardia pacing (ATP) dell’ICD. Il paziente veniva quindi sottoposto a studio elettrofisiologico con induzione di tachicardia ventricolare ciclo 350 msec con riscontro di istmo critico in regione postero-laterale, e ad ablazione efficace della stessa.

Figura 3: Ablazione TV

La degenza proseguiva quindi senza ulteriori episodi aritmici ed il paziente veniva dimesso a domicilio in terza giornata.

A distanza di due mesi dalla dimissione, il paziente tornava presso il Pronto Soccorso per dispnea e malessere generale. All’ECG, evidenza di FA ad elevata risposta ventricolare. Al controllo del defibrillatore, evidenza in memoria di numerosi episodi di TVS polimorfa, interrotti da ATP. Si decideva pertanto di eseguire upgrade del dispositivo impiantabile a CRT-D e contestuale ablazione del nodo atrio-ventricolare (NAV). Nonostante l’ottimizzazione della terapia beta-bloccante ed antiaritmica con amiodarone, durante la degenza si registravano ulteriori episodi di TV polimorfe, trattate con infusione continua di lidocaina.

Dopo discussione multidisciplinare, in considerazione della sospetta eziologia da disfunzione autonomica, si decideva di sottoporre il paziente ad intervento di simpatectomia (catena simpatica da T1 a T4) con tecnica VATS (chirurgia toracica video-assistita) bilaterale ed anestesia generale. La degenza proseguiva in maniera regolare, senza ulteriori episodi aritmici. Ai controlli successivi del dispositivo impiantabile (fino a 3 mesi post-simpatectomia) non venivano riscontrati nuovi episodi aritmici in memoria.

DISCUSSIONE

Il ruolo del sistema nervoso autonomo nella genesi delle aritmie ventricolari è ampiamente noto. Nello specifico, l’attivazione simpatica svolge un ruolo chiave in condizioni quali la sindrome del QT lungo (LQTS) e nelle TV polimorfe su base catecolaminergica (CPTV), in storm di TV/VF refrattari e cardiopatia strutturale (1).

La simpatectomia toracica bilaterale videotoracoscopica è una tecnica chirurgica mininvasiva, eseguita in anestesia generale con accesso sottoascellare, che consiste nell’identificazione della catena simpatica posteriormente alla pleura parietale e nella rimozione in blocco della metà inferiore del ganglio stellato (T1) e dei gangli toracici da T2 a T4 (2).

In letteratura sono presenti dati relativamente limitati riguardo l’efficacia della denervazione simpatica nel ridurre il burden delle aritmie ventricolari refrattarie (3-4). Le più recenti linee guida 2022 delle Società Europea di Cardiologia propongono, con classe di raccomandazione II e livello di evidenza A, la simpatectomia in VATS come opzione terapeutica alternativa nei casi di CPTV con recidiva di storm aritmico nonstante terapia antiaritmica (1). L’outcome atteso, come nel caso clinico da noi descritto, è la riduzione delle recidive di TV e, di conseguenza, delle scariche indotte da dispositivo impiantabile, note per l’aumento del rischio di morbidità oltre che la riduzione della qualità di vita. La procedura di simpatectomia sembra essere tanto più efficace quanto più rapide sono le TV, conditio da attribuirsi ad una più elevata attivazione simpatica.

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