Prevalence and clinical predictors of inappropriate direct oral anticoagulant dosage in octagenarians with atrial fibrillation

Prevalence and clinical predictors of inappropriate direct oral anticoagulant dosage in octagenarians with atrial fibrillation

Andreina Carbone¹ · Francesco Santelli² · Roberta Bottino¹ · Emilio Attena³ · Carmine Mazzone⁴ · Valentina Parisi⁵ · Antonello D’Andrea⁶ · Paolo Golino¹ · Gerardo Nigro¹ · Vincenzo Russo¹

1. Chair of Cardiology, Department of Translational Medical Sciences, University of Campania “Luigi Vanvitelli”, Monaldi Hospital, Piazzale Ettore Ruggeri, 80131 Naples, Italy
2. Department of Political Sciences, University of Naples Federico II, Naples, Italy
3. Department of Cardiology, Health Authority Naples 2 North, Naples, Italy
4. Cardiovascular Centre, Health Authority, Trieste, Italy
5. Department of Translational Medical Sciences, University of Naples Federico II, Naples, Italy
6. Unit of Cardiology and Intensive Coronary Care, Umberto I Hospital, Nocera Inferiore, Italy

ABSTRACT

I DOACs (direct oral anticoagulants) rappresentano la strategia farmacologica di prima linea per la prevenzione dello stroke ischemico in pazienti con fibrillazione atriale (FA) in cui è indicata una terapia anticoagulante orale. La prevalenza della FA aumenta progressivamente con l’età. L’età avanzata rappresenta un fattore predittivo indipendente di outcome avversi nella FA ed è associata sia con una ridotta prescrizione dei DOACs che con dosaggio inappropriato (sovradosaggio e sottodosaggio). Numerosi studi supportano la sicurezza e l’efficacia dei DOACs nella popolazione anziana, evidenziando inoltre una ridotta efficacia del sottodosaggio prescrittivo nella prevenzione degli eventi tromboembolici nella FA [1]. L’obiettivo del presente studio è dunque quello di valutare la prevalenza e i predittori di un inappropriato dosaggio dei DOACs in pazienti con FA e di età > 80 anni.

RISULTATI

Nello studio multicentrico sono stati arruolati 253 pazienti con FA (età media 83 anni; 58% donne). Tra questi, 178 pazienti (71%) assumevano un corretto dosaggio dei DOACs e 75 pazienti (29%) un dosaggio inappropriato (n=19 (25.6%) sovradosaggio; n=56 (74.4%) sottodosaggio). Il sovradosaggio e il sottodosaggio è stato definito come la somministrazione, rispettivamente, di una più bassa o una più alta dose di DOACs rispetto a quella raccomandata nel documento di consensus dell’EHRA [2]. L’analisi per sottogruppi (sovra e sottodosaggio) evidenziava  che il sottodosaggio dei DOACs era indipendentemente associato con il sesso maschile, con la malattia aterosclerotica coronarica (coronary artery disease, CAD) e con elevati valori di BMI (Tabella 1); il sovradosaggio dei DOACs, invece, si associava con età, diabete meillito e pregressi sanguinamenti (Tabella 1). Riguardo gli outcome clinici, il gruppo con sottodosaggio dei DOACs presentava una riduzione significativa della sopravvivenza rispetto al gruppo con appropriato dosaggio durante un follow-up medio di 32 ± 10 mesi (Figura 1). Non sono state riscontrate differenza significative tra i diversi gruppi riguardo l’insorgenza di eventi tromboembolici sistemici o dei sanguinamenti maggiori.

Tabella 1. Variabili predittive di sovra o sottodosaggio dei DOACs nella popolazione oggetto di studio.

Figura 1. Lecurve di Kaplan-Meier confrontano il tasso di sopravvivenza tra i 3 gruppi in studio (appropriato dosaggio, sovradosaggio e sottodosaggio dei NOACs).

COMMENTARY

Studi pregressi comprendenti pazienti affetti da FA di età inferiore, riportavano una prevalenza di sovradosaggio dei DOACs compresa tra 2% e 14% e di sottodosaggio tra il 14% e il 45%. Sugrue et al. [3] evidenziava una associazione tra sottodosaggio prescrittivo dei DOACs e il sesso maschile. Nel registro GARFIELD-AF [4], il sottodosaggio si associava alla presenza di  sindrome coronarica acuta. In linea con l’analisi di Ruiz et al. [5], questo studio ha messo in evidenza che elevati valori di BMI si associavano con sottodosaggio dei DOACs. Tuttavia è necessario considerare che il calcolo del BMI negli over 80 presenta alcuni limiti dovuti alla presenza di sarcopenia e ai possibili diversi cut-off presi in considerazione in questa popolazione [6]. Il diabete mellito si conferma predittore indipendente di sovradosaggio dei DOACs, in accordo con lo studio di Sugrue et al. [3] Questo risultato potrebbe in parte spiegare l’aumentato rischio di eventi ischemici cerebrali evidenziati in pazienti con FA affetti da diabete mellito [7]. Infine, nell’analisi per sottogruppi, anche la presenza di pregressi eventi emorragici era indipendentemente associata con il sovradosaggio dei  DOACs. Il dosaggio inappropriato dei DOACs presenta un importante impatto nella pratica clinica. E’ stato dimostrato, infatti, che un inappropriato sottodosaggio di apixaban si associava con un aumentato tasso di stroke [8], mentre un sovradosaggio dei DOACs si associava a un incremento di mortalità per tutte le cause [9].

In conclusione, i principali risultati dello studio sono i seguenti:

• Pazienti con FA over 80 affetti diabete mellito o con pregressi eventi emorragici sono a rischio di sovradosaggio dei DOACs.
• Pazienti  con FA over 80 di sesso maschile, con elevati valori di BMI oppure affetti da CAD sono a rischio di sottodosaggio dei DOACs.
• Il gruppo con sottodosaggio dei DOACs presentava una riduzione significativa della sopravvivenza rispetto al gruppo con appropriato dosaggio.

BIBLIOGRAFIA

1. Chao TF, Liu CJ, Lin YJ, Chang SL, Lo LW, Hu YF, Tuan TC, Liao JN, Chung FP, Chen TJ, Lip GYH, Chen SA. Oral anticoagulation in very elderly patients with atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Circulation 2018;138:37_47
2. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, Haeusler KG, Oldgren J, Reinecke H, Roldan-Schilling V, Rowell N, Sinnaeve P, Collins R, Camm AJ, Heidbüchel H; ESC Scientific Document Group. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018 Apr 21;39(16):1330-1393.
3. Sugrue A, Sanborn D, Amin M et al (2020) Inappropriate dosing of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2021 Apr 1;144:52-59. 
4. Camm AJ, Cools F, Virdone S et al (2020) Mortality in patients with atrial fibrillation receiving nonrecommended doses of direct oral anticoagulants. J Am Coll Cardiol 76(12):1425–1436.
5. Ruiz Ortiz M, Muniz J, Rana Miguez P et al (2018) Inappropriate doses of direct oral anticoagulants in real-world clinical practice: prevalence and associated factors. A subanalysis of the FANTASIIA Registry. Europace 20(10):1577–1583.
6. Harris TB (2017) Weight and body mass index in old age: do they still matter? J Am Geriatr Soc 65(9):1898–1899.
7. Kreutz R, Camm AJ, Rossing P (2020) Concomitant diabetes with atrial fibrillation and anticoagulation management considerations. Eur Heart J Suppl 22(Suppl O):O78–O86.
8. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, Gersh BJ, Noseworthy PA (2017) Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant dosing in Cardiol 69(23):2779–2790
9. Steinberg BA, Shrader P, Thomas L et al (2016) Off-label dosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and adverse outcomes: the ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Cardiol 68(24):2597–2604